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吸附无细胞百白破联合疫苗

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本品系由无细胞百日咳疫苗原液、白喉类毒素原液及破伤风类毒素原液加入氢氧化铝佐剂制成。用于预防百日咳、白喉、破伤风。

1 基本要求

生产和检定用设施、原材料及辅料、水、器具、动物等应符合“凡例”的有关要求。

2 制造

2.1 混合前单价原液

2.1.1 无细胞百日咳疫苗原液制造应符合本品种附录的规定。

2.1.2 白喉类毒素原液制造应符合“吸附白喉疫苗”中2.1~2.2 项的规定。

2.1.3 破伤风类毒素原液制造应符合“吸附破伤风疫苗”中2.1~2.2项的规定。

2.1.4 原液检定

2.1.4.1 百日咳疫苗原液检定

按本品种附录中2项进行。

2.1.4.2 白喉类毒素原液检定

按“吸附白喉疫苗”中3.1项进行。

2.1.4.3 破伤风类毒素原液检定

按“吸附破伤风疫苗”中3.1项进行。

2.2 半成品

2.2.1 佐剂配制

2.2.1.1 配制氢氧化铝,可用三氯化铝加氨水法或三氯化铝加氢氧化钠法。用氨水配制者需透析除氨后使用,也可用其他适宜方法配制。

2.2.1.2 配制成的氢氧化铝原液应为浅蓝色或乳白色的胶体悬液,不应含有凝块或异物。

2.2.1.3 氢氧化铝原液应取样测定氢氧化铝及氯化钠含量。

2.2.2 合并及稀释

将白喉类毒素、破伤风类毒素及无细胞百日咳疫苗原液加入已稀释的佐剂内,调pH值至5.8~7.2,使每1ml半成品含无细胞百日咳疫苗原液应不高于18μgPN; 白喉类毒素应不高于25Lf;破伤风类毒素应不高于7Lf。

2.2.3 半成品检定

按3.1项进行。

2.3 成品

2.3.1 分批

应符合“生物制品分批规程”规定。

2.3.2 分装

应符合“生物制品分装和冻干规程”规定。

2.3.3 规格

每瓶0.5ml、1.0ml、2.0ml、5.0ml。每1次人用剂量0.5ml,含无细胞百日咳疫苗效价应不低于4.0IU,白喉疫苗效价应不低于30IU,破伤风疫苗效价应不低于40IU。

2.3.4 包装

应符合“生物制品包装规程”规定。

3 检定

3.1 半成品检定

无菌检查

依法检查(通则1101),应符合规定。

3.2 成品检定

3.2.1 鉴别试验

3.2.1.1 无细胞百日咳疫苗

可选择下列一种方法进行:(1)疫苗注射动物应产生抗体(按3.2.4.1项进行);(2)采用酶联免疫法检测PT、FHA抗原,应含有相应抗原(通则3417);(3)其他适宜的抗原抗体反应试验。

3.2.1.2 白喉类毒素

可选择下列一种方法进行:(1)疫苗注射动物应产生抗体(通则3505);(2)疫苗加枸橼酸钠或碳酸钠将佐剂溶解后,做絮状试验(通则3506),应出现絮状反应;(3)疫苗经解聚液溶解佐剂后取上清液,做凝胶免疫沉淀试验(通则3403),应出现免疫沉淀反应。

3.2.1.3 破伤风类毒素

可选择下列一种方法进行:(1)疫苗注射动物后应产生破伤风抗体(通则3504);(2)疫苗加入枸橼酸钠或碳酸钠将吸附剂溶解后做絮状试验(通则3506),应出现絮状反应;(3)疫苗经解聚液溶解佐剂后取上清液,做凝胶免疫沉淀试验(通则3403),出现免疫沉淀反应。

3.2.2 物理检查

3.2.2.1 外观

振摇后应呈均匀乳白色混悬液,无摇不散的凝块或异物。

3.2.2.2 装量

依法检查(通则0102),应不低于标示量。

3.2.2.3 渗透压摩尔浓度

依法测定(通则0632),应符合批准的要求。

3.2.3 化学检定

3.2.3.1 pH值

应为5.8~7.2(通则0631)。

3.2.3.2 氢氧化铝含量

应为1.0~1.5mg/ml(通则3106)。

3.2.3.3 硫柳汞含量

应不高于0.1g/L(通则3115)。

3.2.3.4 游离甲醛含量

应不高于0.2g/L(通则3207第一法)。

3.2.3.5 戊二醛含量

应小于0.01g/L(通则3204)。

3.2.4 效价测定

3.2.4.1 无细胞百日咳疫苗

按“吸附百白破联合疫苗”中附录2进行。以适宜的稀释倍数稀释至第一个免疫剂量,再按5倍系列稀释。免疫时间为21天。每1次人用剂量的免疫效价应不低于4.0IU,且95%可信限的低限应不低于2.0IU。如达不到上述要求时可进行复试,但所有的有效试验结果必须以几何平均值(如用概率分析法时,应用加权几何平均)来计算。达到上述要求即判为合格。

3.2.4.2 白喉疫苗

每1次人用剂量中白喉类毒素的免疫效价应不低于30IU(通则3505)。

3.2.4.3 破伤风疫苗

每1次人用剂量中破伤风类毒素的免疫效价应不低于40IU(通则3504)。

3.2.5 无菌检查

依法检查(通则1101),应符合规定。

3.2.6 特异性毒性检查

3.2.6.1 无细胞百日咳疫苗

按本品种附录中2.5项进行。

3.2.6.2 白喉、破伤风疫苗

用体重250~350g豚鼠,每批制品不少于4只,每只腹部皮下注射2.5ml,分两侧注射,每侧1.25ml,观察30天。注射部位可有浸润,经5~10天变成硬结,可能30天不完全吸收。在第10天、第20天、第30天称体重,到期体重比注射前增加,局部无化脓、无坏死、无破伤风症状及无晚期麻痹症者为合格。

3.2.7 毒性逆转试验

每批供试品置37℃4周,按本品种附录中2.6项进行。

3.2.8 细菌内毒素检查

依法检查(通则1143),应符合批准的要求。

4 保存、运输及有效期

于2~8℃避光保存和运输。自生产之日起,有效期为24个月;自百日咳原液脱毒之日起,疫苗总有效期不得超过36个月。

5 附录

无细胞百日咳疫苗原液制造及检定要求

6 使用说明

应符合“生物制品包装规程”规定和批准的内容。

附录 无细胞百日咳疫苗原液制造及检定要求

本品系由百日咳杆菌的培养物或其上清液,经硫酸铵盐析和蔗糖密度梯度离心法提取百日咳毒素(PT)和丝状血凝素(FHA)等有效组分,经脱毒制成。用于制备吸附无细胞百白破联合疫苗。

1 制造

1.1 菌种

生产用菌种应符合“生物制品生产检定用菌毒种管理规程”的有关规定。

1.1.1 名称及来源

生产用菌种应采用百日咳Ⅰ相 CMCC 58003(CS株)或其他适宜菌株。

1.1.2 种子批的建立

应符合“生物制品生产检定用菌毒种管理规程”的规定。

1.1.3 种子批的传代

工作种子批菌种启开后传代不应超过10代用于生产。

1.1.4 种子批的检定

1.1.4.1 培养特性

于包-姜(Bordet-Gengou)培养基或其他适宜培养基上培养,各菌株应具有典型的形态,葡萄糖、尿素酶、硝酸盐、枸橼酸盐、半固体(动力)营养琼脂结果均应为阴性。

1.1.4.2 血清学试验

取经35~37℃培养40~48小时的菌苔,混悬于生理氯化钠溶液或PBS内,制成适宜浓度的菌悬液,与Ⅰ相参考血清做定量凝集反应,凝集效价应达到血清原效价之半。并同时进行Fim2、Fim3的血清学检测,应为阳性。

1.1.4.3 皮肤坏死试验

取经35~37℃培养40~48小时的菌苔,混悬于PBS内,并稀释成不同浓度的菌液;取家兔或豚鼠至少2只,分别用每一稀释度的菌液皮内注射0.1ml,经72小时观察注射部位的皮肤反应,如其中1只家兔或豚鼠在注射含菌4.0×107以下稀释度的部位出现出血性坏死者,为阳性反应,判为合格。

1.1.4.4 毒力试验

用体重16~18g的小鼠至少3组,每组至少10只,在麻醉状态下从鼻腔滴入经培养20~24小时、以PBS稀释的菌液0.05ml,观察14天,记录小鼠生死情况,按Reed-Muench法计算LD50,1LD50的菌数应不高于1.2×108

1.1.4.5 效价测定

按“吸附百白破联合疫苗”附录2进行。

1.1.5 菌种保存

种子批应冻干保存于8℃以下。

1.2 原液

1.2.1 生产用种子

将工作种子批菌种启开后,接种于改良包-姜培养基或活性炭半综合培养基或其他适宜培养基上,于35~37℃培养不超过72小时,以后各代不超过48小时。传代菌种保存不得超过14天,工作种子批启开后用于生产时不应超过10代。

1.2.2 生产用培养基

应选用S-S(Stainer-Scholte)培养基或其他适宜培养基。

1.2.3 培养

可采用静置培养法或发酵罐培养法,培养过程应取样做纯菌检查。

1.2.4 收获和杀菌

培养物于对数生长期后期或静止期前期收获。在培养物中加入硫柳汞杀菌。

1.2.5 纯化

采用硫酸铵盐析和蔗糖密度梯度离心去除内毒素,收集PT、FHA有效组分。

1.2.6 蛋白氮含量测定

依法测定(通则0731第二法)。

1.2.7 纯度测定

采用聚丙烯酰胺凝胶电泳法或SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳法检测,应显示主要含有PT和FHA两种组分,且批间比例应保持一致。PT和FHA等有效组分应不低于总蛋白质含量的85%。

1.2.8 脱毒和匀化

采用甲醛溶液或戊二醛溶液脱毒,然后用适宜方法除去脱毒剂,再经超声波匀化处理即为原液。

2 检定

2.1 染色镜检

取供试品的沉淀物,涂片染色镜检,不应有百日咳杆菌和其他细菌。

2.2 效价测定

按“吸附百白破联合疫苗”附录2进行。即先将原液稀释至成品的浓度后,以适宜的稀释倍数为第一个免疫剂量,再按5倍系列稀释,免疫21天后攻击。

2.3 无菌检查

依法检查(通则1101),应符合规定。

2.4 不耐热毒素试验

用生理氯化钠溶液将供试品稀释至半成品浓度的2倍,用48~72小时龄的乳鼠至少4只,每只皮内注射0.025ml,或用体重2.5kg的家兔至少2只,每只皮内注射0.1ml,观察4日,受试动物不得出现不耐热毒素引起的任何局部反应。

2.5 特异性毒性检查

毒性参考品按照每批标示进行稀释,将供试品稀释至与成品相同浓度。用体重14~16g NIH小鼠(雌性或雌雄各半),毒性参考品的每一稀释度和供试品各用一组,每组至少10只。每只小鼠腹腔注射0.5ml,分别进行2.5.1~2.5.3项试验。

2.5.1 小鼠白细胞增多试验

于注射后3天分别取小鼠末梢血进行白细胞计数。试验结果经统计学方法处理后,注射供试品的小鼠白细胞增多毒性的活性应不高于0.5LPU/ml。

2.5.2 小鼠组胺致敏试验

于注射后4天,每只小鼠腹腔注射0.5ml溶液(含二盐酸组胺4mg或二磷酸组胺2mg),30分钟后分别测小鼠肛温。试验结果经统计学方法处理后,供试品的小鼠组胺致敏毒性的活性应不高于0.8HSU/ml,且无动物死亡。

2.6 毒性逆转试验

每批供试品置37℃4周,然后按2.5.2项进行试验。

2.7 热原检查

用生理氯化钠溶液将供试品稀释成半成品浓度的1/50,依法检查(通则1142),注射剂量按家兔体重每1kg注射1ml,应符合规定。

3 保存、运输及有效期

于2~8℃避光保存和运输。原液自脱毒之日起,疫苗总有效期为36个月。

吸附无细胞百白破联合疫苗使用说明

【药品名称】

通用名称:吸附无细胞百白破联合疫苗

英文名称:Diphtheria,Tetanus and Acellular Pertussis Combined Vaccine,Adsorbed

汉语拼音:Xifu Wuxibao Bai Bai Po Lianhe Yimiao

【成分和性状】 本品系由无细胞百日咳疫苗原液、白喉类毒素原液及破伤风类毒素原液加氢氧化铝佐剂制成。为乳白色悬液,放置后佐剂下沉,摇动后即成均匀悬液,含防腐剂。

有效成分:百日咳杆菌有效组分、白喉类毒素及破伤风类毒素。

辅料:应列出全部批准的辅料成分。

【接种对象】 3个月~6周岁儿童。

【作用与用途】 接种本疫苗后,可使机体产生免疫应答。用于预防百日咳、白喉、破伤风。

【规格】每瓶0.5ml、1.0ml、2.0ml、5.0ml。每1次人用剂量0.5ml,含无细胞百日咳疫苗效价不低于4.0IU,白喉疫苗效价不低于30IU,破伤风疫苗效价不低于40IU。

【免疫程序和剂量】 (1)臀部或上臂外侧三角肌肌内注射。

(2)基础免疫:共3针,自3月龄开始至12月龄,每针间隔4~6周,每次注射0.5ml。

加强免疫通常在基础免疫后18~24月龄内进行,注射剂量为0.5ml。

【不良反应】

常见不良反应:

(1)注射部位可出现红肿、疼痛、瘙痒。

(2)全身性反应可有低热、哭闹等,一般不需处理即可自行缓解。

罕见不良反应:

(1)烦躁、厌食、呕吐、精神不振等。

(2)重度发热反应:应给予对症处理,以防高热惊厥。

(3)局部硬结,1~2个月即可吸收。严重者可伴有淋巴管或淋巴结炎,应及时就诊。

极罕见不良反应:

(1)局部无菌性化脓:一般需反复抽出脓液,严重时(破溃)扩创清除坏死组织,病程较长,最后可吸收愈合。

(2)过敏性皮疹:一般在接种疫苗后72小时内出现荨麻疹,应及时就诊,给予抗过敏治疗。

(3)过敏性休克:一般在注射疫苗后1小时内发生。应及时抢救,注射贤上腺素进行治疗。

(4)过敏性紫癜:出现过敏性紫癜反应时应及时就诊,应用皮质固醇类药物给予抗过敏治疗,治疗不当或不及时有可能并发紫癜性肾炎。

(5)血管神经性水肿。

(6)神经系统反应,临床表现为抽搐、痉挛、惊厥、嗜睡及异常哭叫等症状,神经炎及神经根炎,变态反应性脑脊髄膜炎。

【禁忌】

(1)已知对该疫苗的任何成分过敏者。

(2)患急性疾病、严重慢性疾病、慢性疾病的急性发作期和发热者。

(3)患脑病、未控制的癫痫和其他进行性神经系统疾病者。

(4)注射百日咳、白喉、破伤风疫苗后发生神经系统反应者。

【注意事项】

(1)以下情况者慎用:家族和个人有惊厥史者、患慢性疾病者、有癲痫史者、过敏体质者。

(2)使用时应充分摇匀,如出现摇不散的凝块、异物、疫苗瓶有裂纹或标签不清者,均不得使用。

(3)疫苗开启后应立即使用,如需放置,应置2~8℃,并于1小时内用完,剩余均应废弃。

(4)注射后局部可能有硬结,1~2个月即可吸收。注射第2针时应换另侧部位。

(5)应备有肾上腺素等药物,以备偶有发生严重过敏反应时急救用。接受注射者在注射后应在现场观察至少30分钟。

(6)注射第1针后出现高热、惊厥等异常情况者,不再注射第2针。

(7)严禁冻结。

【贮藏】 于2~8℃避光保存和运输。

【包装】 按批准的执行。

【有效期】 24个月。

【执行标准】

【批准文号】

【生产企业】

企业名称:

生产地址:

邮政编码:

电话号码:

传真号码:

网址:

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